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et débute par le séjour de House à l'hôpital psychiatrique de Mayfield pour son sevrage, où il en profite pour tenter de trouver des moyens d'être heureux et d'améliorer ses rapports avec les autres.Avant de récupérer sa licence médicale, House est placé sous la supervision de Foreman, nommé à la tête du département diagnostic de l'hôpital dans l'épisode Comme un chef et Numéro Treize réintègre l'équipe, alors que Chase et Cameron sont aussi réadmis.La relation de House et Cuddy s'effrite quand Cuddy tombe malade ; incapable de surmonter son angoisse, House replonge dans les antalgiques.

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Elle a également reçu de nombreuses récompenses, dont des .

La série - et en particulier son personnage principal - soulève des questions philosophiques d'éthique et de déontologie médicales.

Contraint de recruter une nouvelle équipe au début de la quatrième saison, House engage Chris Taub, Remy Hadley et Lawrence Kutner, puis les docteurs Masters, Adams et Park dans les dernières saisons.

Souvent en conflit avec sa directrice, administratrice de l'hôpital et doyenne de la faculté, le , House est confronté au nouvel administrateur de l'hôpital, Edward Vogler, un milliardaire qui veut se débarrasser de House, finalement défendu par Cuddy, ce qui pousse Vogler à quitter la direction de l'hôpital.

À la fin de la saison, dans Cours magistral, Chase et Cameron, se retrouvent dans le même lit alors qu'elle est sous l'influence de drogues.

Dans le double épisode De l'autre côté et Au suivant…, Foreman est infecté par un patient et sa vie est menacée ; il contamine à son tour Cameron sur un coup de colère, et finit par subir une craniotomie, ce qui perturbe un temps ses sens.En France, la série est diffusée entre le House a reçu un accueil très positif et fait de bons scores d'audimat pour ses premières saisons.Diffusée dans plus de 60 pays, la série a été la plus regardée dans le monde en 2008.Il est libéré pour bonne conduite sous la supervision de Foreman, qui a remplacé Cuddy dans ses fonctions (Second Souffle).Outre les cas médicaux mystérieux dont il a la charge, House va devoir reconstruire son équipe et le service diagnostic malgré son bracelet de surveillance.Dans Le Divin Enfant, Kutner se suicide pour des raisons inconnues : ce brusque évènement ébranle l'équipe et bouleverse secrètement House, qui commence à avoir des hallucinations, en particulier de Amber, et, dans À fleur de peau il réalise que ce n'était que des hallucinations et admet pour la première fois qu'il a besoin d'arrêter de consommer des antalgiques.

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